ВВЕДЕНИЕ

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) является на сегодняшний день одним из старейших и наиболее изученных пептидных каскадов. Исследования, посвященные РАС, начались в 1898 году в Финляндии, когда Роберт Тигерстедт и Пер Бергман идентифицировали вещество, повышающее почечное артериальное давление – ренин [1].

Со временем представление о РАС как о простом линейном каскаде, включающем только один субстрат-предшественник, две протеазы, два пептида и один рецептор, превратилось в сложную систему, состоящую из множества медиаторов, функционально универсальных ферментов и различных рецепторов, которые активируются рядом пептидов-ангиотензинов [1].

В настоящее время принято выделять гуморальную и тканевую РАС. РАС является важной регуляторной системой, поддерживающей метаболизм и функционирование многих органов, в том числе сосудов и миокарда. Поскольку сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности, то изучение позитивных и негативных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы является актуальной задачей на современном этапе [1].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) в классическом понимании – это гуморальная система, участвующая только в кратковременной и долгосрочной регуляции артериального давления и водно-электролитного баланса. Однако в настоящее время элементы этой системы локально обнаруживаются в различных органах и тканях. При этом их эффекты разнообразны и связаны с физиологическими особенностями тканей [1].

С современной точки зрения производные ангиотензиногена имеют несколько уровней организации, повсеместно распространены в организме и взаимосвязаны друг с другом. Метаболиты, образуемые из ангиотензиногена, участвуют в реализации эффектов классической гуморальной РААС и тканевых ренин-ангиотензиновых систем (РАС) различных органов и тканей [1]. 

Основные элементы классической РААС

В классической (гуморальной) РААС выделяют два основных регулятора: ангиотензин (АТ) II и альдостерон [1].

Активация этой системы начинается с синтеза в юкстагломерулярных клетках препроренина, который здесь же превращается в проренин и затем – в ренин. Проренин на N-конце имеет последовательность из 43 аминокислот, которая маскирует активный центр ренина. Ренин, являясь аспартилпротеазой, расщепляет единственный субстрат – ангиотензиноген и только в одном положении, высвобождая аминоконцевой пептид АТ I. В кровоток поступают и проренин и ренин. В крови здорового человека содержание проренина в несколько раз превышает содержание ренина. Однако известно, что в крови нет фермента, превращающего проренин в ренин. При этом активность ренина в кровотоке снижается в два раза в течение 10–15 минут [2].

При некоторых нарушениях гомеостаза число клеток, секретирующих ренин, возрастает и распространяется за пределы области юкстагломерулярного аппарата, что приводит к увеличению циркулирующего в крови ренина и восстановлению гомеостаза организма [2].

Зрелый ренин хранится в гранулах клеток юкстагломерулярного аппарата и основными стимулами для его высвобождения в кровоток являются   уменьшение почечной перфузии, гипонатриемия, гиперкалиемиия [3], стимуляция β2-адренергических рецепторов. К ингибированию же экспрессии гена ренина по принципу отрицательной обратной связи приводят повышенное артериальное давление, избыток АТ II, гипернатриемия, агонисты α2-адренорецепторов и некоторые цитокины (например, фактор некроза опухоли альфа) [3].

Субстратом ренина является ангиотензиноген, синтезируемый в печени, и постоянно присутствующий в кровотоке, где из него образуется АТ I. Биологическая активность у АТ I не обнаружена. Далее ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) превращает АТ I в октапептид АТ II – один из основных эффекторов РААС. Источником АПФ крови являются эндотелиоциты, преимущественно сосудов легких [4]. АТ II интернализуется клетками-мишенями посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и этот механизм защищает его от быстрой деградации эндотелиальными пептидазами. Исследования показали, что период полувыведения in vivo интактного АТ II в сердце, почках и надпочечниках составляет примерно 15 минут, в то время как в кровотоке – 30 секунд [5].

Непосредственные эффекты АТ II согласно классическим представлениям опосредуются через два типа рецепторов: рецептор 1 типа (AT₁-R) и рецептор 2 типа (AT₂-R), принадлежащих к классу сопряженных с G-белком рецепторов и имеющих 7-трансмембранных доменов. Причем через эти рецепторы реализуются различные и часто противоположные физиологические реакции [6].

Большая часть биологических функций гуморального АТ II у человека опосредована через АТ₁-R, которые широко распространены в клетках многих органов, включая сердце, сосудистую систему, почки, надпочечники, гипофиз и центральную нервную систему [7, 8].

АТ II вызывает вазоконстрикцию прекапиллярных артериол и посткапиллярных венул. Его прямой сосудосуживающий эффект сильнее всего выражен в почках и несколько меньше в органах брюшной полости. Также, АТ II стимулирует освобождение норадреналина из симпатических нейронов, уменьшает его обратный захват и, таким образом, усиливает тонус сосудов. Также АТ II вызывает полидипсию, стимулируя центр жажды, и усиливает освобождение антидиуретического гормона из нейрогипофиза. Кроме того, описано прямое влияние низких концентраций АТ II на проксимальную реабсорбцию натрия, хлорида и воды [9].

Второй регулятор системы РААС – альдостерон – синтезируется в клубочковой зоне коры надпочечников. Синтез и секреция этого гормона контролируется АТ II и концентрацией внеклеточных ионов натрия и калия. Классический эффект альдостерона заключается в увеличении транспорта натрия через клетку почечных канальцев в обмен на ионы калия и водорода. Около 50 % альдостерона в крови находится в свободном состоянии, остальная часть альдостерона связана с белками крови. Период полувыведения альдостерона составляет менее 15 минут [10].

Альдостерон опосредует свои эффекты через минералокортикоидные рецепторы на эпителиальных клетках собирательных трубочках коры почек. Натрий реабсорбируется через эпителиальные натриевые каналы на апикальных мембранах клеток собирательных трубочек. Альдостерон приводит к увеличению концентрации эпителиальных натриевых каналов, в результате чего реабсорбция натрия возрастает. Также под действием альдостерона происходит активация Na⁺, K⁺-АТФазы на базолатеральной мембране апикальных клеток и транспорт натрия во внеклеточное пространство также возрастает [10].

Стойкое повышение концентрации альдостерона приводит к развитию окислительного стресса и патологического ремоделирования кардиоваскулярной системы [10].

Таким образом, результатом повышенного образования АТ II и альдостерона, согласно классическим представлениям, о РААС является увеличение тонуса сосудов и объема циркулирующей крови. Этот эффект усугубляется действием АПФ, который разрушает ряд сосудорасширяющих пептидов, включая брадикинин. Также снижается стимулируемый брадикинином синтез других вазодилятаторов – монооксида азота (NO^•), простагландинов Е₂, I₂, а также снижается образование второго посредника циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к усилению натрийуреза [10].

Основные элементы тканевой ренин-ангиотензиновой системы

В последние десятилетия накоплены обширные данные, которые показывают присутствие различных ангиотензинов во многих тканях, включая мышцы, нервную систему, кости, гонады, желудочно-кишечный тракт, иммунную систему, жировую ткань, поджелудочную железу, печень и кроветворную ткань. Поскольку эффекты ангиотензинов тканей реализуются без альдостерона, появился термин тканевая (местная, локальная) ренин-ангиотензиновая система [11]. Местные эффекты РАС разнообразны и зависят от вида тканей и функции органа. Тканевая РАС может действовать локально и полностью или частично независимо от циркулирующего аналога [11].

Метаболизм ангиотензинов в тканях

С современной точки зрения семейство ангиотензинов состоит из нескольких активных элементов, которые являются последовательными производными ангиотензиногена. Эффекты ангиотензинов противоположны и зависят от рецептора, с которым они взаимодействуют. Таким образом компоненты РАС уравновешивают друг друга и осуществляют регуляцию ответной реакции клеток-мишеней. Предшественник всех пептидов-ангиотензинов – ангиотензиноген синтезируется не только клетками печени, но и клетками других тканей, хотя и в меньшем количестве: клетками миокарда, почек, головного мозга, надпочечников, адипоцитами и эндотелиоцитами. При этом, адипоциты являются вторым после гепатоцитов источником ангиотензиногена. Продукция ангиотензиногена в тканях регулируется многими факторами, включая медиаторы воспаления, инсулин, эстрогены, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы и АТ II [11].

В циркуляторном русле превращение ангиотензиногена в АТ I происходит под действием ренина. При этом, экспрессия ренина была обнаружена в нескольких внепочечных тканях, включая сосудистую стенку, сердечную, жировую ткань и ткани глаза [11].

Ренин и проренин действуют не только как ферменты, но и как гормоны, поскольку могут связываться с ренин/прорениновым рецептором (R/PR) [12]. Этот рецептор обнаружен в почках, сердце, гладких мышцах сосудов, мозге, жировой ткани, печени, ткани глазах, плаценте и др. [12].

Связывание ренина с этим рецептором увеличивает каталитическую активность ренина примерно в четыре-пять раз [11]. Кроме того, при связывании проренина с R/PR изменяется его конформация и обнажается активный центр, в результате чего проренин, который не проявляет каталитической активности при превращении ангиотензиногена в АТ I, приобретает ферментативную активность, сравнимую с активностью ренина [12].

Параллельно с образованием АТ I, комплекс ренин/проренин-рецептор активирует внутриклеточные сигнальные пути рецептора, независимые от РАС – систему киназ MAPК (митоген-активируемых протеинкиназ), связанных с продукцией провоспалительных цитокинов и процессами клеточной дифференцировки [12].

В тканях ангиотензиноген является субстратом для нескольких ферментов: катепсина D, катепсина G, калликреина, активатора тканевого плазминогена, тонина, которые могут превращать его в АТ I  (АТ (1–10),  АТ II (АТ (1–8)) или АТ (1–12) (рис. 1) [13].

Рис. 1. Метаболизм ангиотензинов в тканях

При этом, АТ (1–12) может служить альтернативным предшественником АТ II, образуемого независимо от АТ I [12].

В процессе метаболизма АТ I может превращаться в различные виды ангиотензинов:

– АТ II при участии ферментов АПФ тканей, химазы и других протеаз,

– АТ (2–10) под действием аминопептидазы А,

– АТ (1–9) ферментами АПФ2, катепсином А, химазой, карбоксипептидазой A3 [12].

– АТ (1–7) с участием неприлизина. Особенностью этого пути является то, что АТ (1–7) далее также расщепляется неприлизином на несколько более мелких пептидов [14] (рис. 2), активность которых пока не обнаружена.

Таким образом, ингибирование неприлизина может способствовать сохранению АТ (1–7), даже несмотря на снижение опосредованной неприлизином генерации АТ (1–7) [12].

Рис. 2. Участие неприлизина в метаболизме АТ I

АТ (1–9) является предшественником АТ (1–7) и также обладает самостоятельной активностью. В эксперименте на крысах с артериальной гипертензией было показано, что АТ (1–9) способствует снижению артериального давления и секреции предсердного натрийуретического пептида [15], уменьшает явления ремоделирования в сердце и сосудах (гипертрофию и фиброз), снижает окислительный стресс и, таким образом, улучшает функцию сердца и эндотелия. Все эти эффекты опосредуются AT₂-R [12].

Самый распространенный ангиотензин – АТ II (1–8) – вырабатывается во многих тканях, включая надпочечники, головной мозг, сердце, почки, сосудистую сеть, жировую ткань, гонады, поджелудочную железу, простату, ткани глаза и плаценту. В циркуляторной РААС фактором, ограничивающим скорость образования АТ II в плазме, является ренин, синтезируемый в почках. В тканях же образование АТ II также регулируют АПФ, химаза и другие пептидазы. Также локальному образованию АТ II может способствовать рецептор ренина, который связывается с циркулирующими ренином и проренином и активирует их [12].

Еще один из наиболее значимых ангиотензинов – АТ (1–7) образуется двумя путями: первый – из АТ II с помощью АПФ2 [16]. Второй – из АТ I через промежуточное соединение АТ (1–9), который образуется  при участии АПФ2, с последующим превращением последнего в под действием АПФ или неприлизина в АТ (1–7) [12].

Первый механизм более распространен, поскольку сродство АПФ2 к АТ II в 400 раз выше, чем к АТ I. Также АТ (1–7) также может образовываться непосредственно из АТ I с помощью пролилэндопептидазы, тиметолигопептидазы 1 и нейролизина [12].

АТ (1–7) присутствует в кровотоке и во многих тканях, включая сердце, кровеносные сосуды, почки и печень. Экспрессия этого пептида связана с ремоделированием сердца и его синтез возрастает в пограничной зоне при ишемии миокарда [12].

АТ (1–7) оказывает множественные эффекты и уравновешивает действие АТ II. Он вызывает противовоспалительный, сосудорасширяющий, антиоксидантный, антигипертензивный и антифиброзный эффекты. Эти эффекты опосредуются рецептором Mas. Период полувыведения циркулирующего АТ (1–7) составляет примерно 10 секунд из-за быстрого метаболизма пептидазами [13].

Ангиотензин А (АТ A) – ангиотензин, производный АТ II. Этот пептид имеет такое же сродство к АТ₁-R, как и АТ II и несколько более высокое сродство к АТ₂-R. АТ A отличается от АТ II только наличием в первом положении аланина вместо аспартата вследствие декарбоксилирования последнего. АТ A вызывает AT₁-R-зависимые эффекты, такие как вазоконстрикция в изолированной перфузируемой почке крысы, прессорный эффект и почечная вазоконстрикция у анестезированных нормотензивных и гипертензивных крыс. В целом, эти AT₁-R-опосредованные эффекты АТ A менее выражены, чем эффекты, вызываемые самим АТ II [14].   

АТ III (гексапептид 2–8) образуется из АТ II аминопептидазой А. Исследования показали, что АТ III оказывает аналогичное, но менее мощное действие по сравнению с АТ II, воздействуя на AT₁-R и AT₂-R с более высоким сродством к первому. Было показано, что АТ III повышает кровяное давление, высвобождение вазопрессина и альдостерона в дополнение к индукции экспрессии генов, участвующих в развитии воспалительных реакций [12].

АТ III, в свою очередь, может преобразоваться в АТ IV (пентапептид 3–8) под действием аминопептидазы N и, возможно, аминопептидазы B [15].

В почках АТ IV увеличивает кровоток в коре почки без изменения системного кровяного давления и снижает транспорт Na⁺ в изолированных проксимальных почечных канальцах. С другой стороны, другие исследования показали, что этот пептид может снижать общий и регионарный почечный кровоток у крыс [16].

На животных моделях экспрессия AТ IV изучалась в коре головного мозга и было показано, что он участвует в когнитивных процессах. Также он был идентифицирован в других тканях, включая почки, кору надпочечников, легкие и сердце, где он способствует вазодилатации и модуляции поглощения глюкозы [17].

АТ (1–7) в результате декарбоксилирования аспартата преобразуется в аламандин [17]. Аламандин и АТ (1–7) имеют почти идентичные аминокислотные последовательности. Они отличаются только одной аминокислотой: остаток аспартата в аламандине декарбоксилирован до аланина. Другой путь образования аламандина – гидролиз АТ A под действием АПФ2 [17]. Сходная структура АТ (1–7) и аламандина объясняет их схожие биологические свойства. Было показано, что аламандин также, как и АТ (1–7), вызывает вазодилатацию, антифиброзные, антигипертензивные эффекты. В отличие от АТ (1–7) аламандин лишен антипролиферативной активности [12].

Еще один метаболит ангиотензиногена, функции которого еще не исследованы, – АТ (3–7) образуется при расщеплении АТ (1–7) или АТ IV аминопептидазами или карбоксипептидазами [12].

Метаболизм ангиотензиногена прослежен до пептидов. состоящих из 2–4 аминокислотных остатков: АТ (1–4), АТ (5–7), АТ (1–2), АТ (3–4). Однако функции этих пептидов еще не известны [18].

Основные рецепторы РАС

В настоящий момент известно 2 основных типа рецепторов, с которыми связывается АТ II: AT₁-R и AT₂-R (рис. 3). Эффекты АТ II определяются видом рецептора, через который он действует [19].

Рецептор AT₂ широко экспрессируется в тканях плода, но его экспрессия резко снижается после рождения и ограничивается несколькими органами, такими как мозг, надпочечники, сердце, почки, миометрий, кожа и яичники. АТ₁-R преобладает во взрослом организме, и его экспрессия увеличивается при некоторых патологических состояниях – повреждение сосудов, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, ишемия головного мозга [19].

Рис. 3. Эффекты, реализуемые АТ II через рецепторы AT1 и АТ2

АТ II через AT₂-R активирует эндотелиальную NO^•-синтазу (еNOS). при участии которой образуется NO^•. Он в свою очередь активирует растворимую гуанилилциклазу (ГЦ), при участии которой из ГТФ образуется цГМФ. Образовавшаяся цГМФ активирует протеинкиназу G (ПК G). При ее участии происходит фосфорилирование белков, которые будут реализовывать эффекты АТ II. Эффекты, реализуемы через AT₁-R связаны с активацией фосфолипазы С (ФЛ С), при участии которой фосфатидилинозитолбисфосфат (ФИФ2) расщепляется до диацилглицерида (ДАГ) и инозитол-3-фосфата (ИФ₃). ДАГ активирует протеинкиназу С (ПК С), фосфорилирующую белки, которые будут реализовывать эффекты АТ II. ИФ₃ мобилизут Са²⁺из эндоплазматической сети и открывает медленные кальциевые каналы в плазматической мембране, благодаря чему в клетку входит межклеточный Са²⁺. Мобилизованный кальций связывается со своим эффекторным белком – кальмодулином (КМ), образуя комплекс Са²⁺-КМ, который активирирует КМ-зависимую протеинкиназу (КМ-ПК), при ее участии происходит фосфорилирование белков, которые будут реализовывать эффекты [19].

AT₁-R, активируемый системно или локально генерируемым АТ II, опосредует сократительный ответ через фосфолипазу C-зависимые механизмы [20], что приводит к увеличению внутриклеточного кальция (рис. 3). Кроме того, он стимулирует синтез других вазоконстрикторов, например, эндотелина-1. Эффекты, реализуемые через AT₁-R включают: генерализованную вазоконстрикцию [21]; повышенное высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, усиливающее вазоконстрикцию и увеличивающее скорость и силу сокращений сердца; стимуляцию проксимальной канальцевой реабсорбции ионов натрия; секрецию альдостерона корой надпочечников; рост клеток в левом желудочке сердца и в артериальной стенке. AТ II сужает прекапиллярные артериолы и, в меньшей степени, посткапиллярные венулы путем активации АТ₁-R, расположенных на гладмышечных клетках сосудов. Прямая вазоконстрикция наиболее сильна в почках и значительно меньше в сосудах головного мозга, легких и скелетных мышцах. Это действие может быть обусловлено циркулирующим AТ II, а также AТ II, вырабатываемым в тканях. Экспрессия эндотелина-1 в ответ на AТ II также может способствовать сосудосуживающему эффекту AТ II. Аномальная активация рецептора AT₁ приводит к ряду патофизиологических процессов, включая ремоделирование и гипертрофию сердечно-сосудистой системы, воспаление сосудов и атеросклероз [22], дисфункцию эндотелия [19], окислительный стресс [23], повышенный синтез внеклеточного матрикса, резистентность к инсулину, ангиогенез и рак, а также злокачественную гипертензию [19].

Рецептор AT₂ оказывает защитное действие при чрезмерной стимуляции AT₁-R, противодействуя эффектам, опосредованным через этот рецептор. Например, в то время как АТ II, действуя через AT₁-R стимулирует пролиферацию клеток, через AT₂-R он оказывает антипролиферативное действие и способствует дифференцировке клеток. Кроме того, активация AT₂-R ингибирует симпатическую активность и способствует противовоспалительному действию [19].

АТ II, действуя через AT₂-R, запускает несколько сигнальных путей, таких как активация NO^•/цГМФ, ингибирование митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) протеинфосфатазами, что приводит к дефосфорилированию белков и, таким образом, к торможению эффектов опосредуемых АТ II через AT₁-R [21].

АТ II, действуя через АТ₂-R, стимулирует продукцию NO^• [24] и, впоследствии, второго посредника цГМФ, который, в свою очередь, активируя цГМФ-зависимую протеинкиназу G, вызывая вазодилатацию [21], натрийурез.

Кроме того, антиростовые, антифибротические и противовоспалительные свойства этого рецептора могут способствовать снижению артериального давления и предотвращать ремоделирование при гипертонии. В то время как острая сосудорасширяющая роль рецептора AT₂ хорошо описана, длительная стимуляция этого рецептора приводит к минимальному снижению артериального давления [22].

AT₁-R и AT₂-R могут действовать и синергически, вызывая адипогенез и накопление липидов в жировой ткани, где через AT1-R ингибируется липолиз, а через AT2-R индуцируется экспрессия ферментов, участвующих в биосинтезе жира [23].

AТ II играет важную роль в поддержании гомеостаза сосудистой стенки, увеличивая или уменьшая биодоступность NO^• в зависимости от активации AT₁-R или AT₂-R [12, 24].

Эффекты, реализуемые через AT2-R, позволяют ему играть роль контррегулятора, предотвращющего патологические изменения в сосудах [25].

Поскольку AT₁-R и AT₂-R оказывают противоположное действие, окончательные локальные эффекты АТ II определяются комбинированным результатом, полученным от активации обоих рецепторов [25].  

Рецепторы Mas представляют собой трансмембранные белки, связанные с G-белками и кодируемые протоонкогеном MAS1. Этот протоонкоген индуцирует развитие опухолей у животных. Основным лигандом этого рецептора является АТ (1–7). Связываясь с MasR [26], АТ (1–7) может вызывать эффекты, противоположные эффектам АТ II через AT₁-R: вазодилатацию, ингибирование роста клеток, антитромбические и антиаритммические эффекты. Также этот рецептор может соединяться с аламандином, АТ III, АТ IV (рис. 4) [25].

Рис. 4. Рецепторы ангиотензинов и реализуемые ими эффекты

Также рецептор Mas, связанный с АТ (1–7) и G-белком, может гетероолигомеризоваться с AT1-R и тем самым ингибировать действие АТ II. Предполагают, что протективное воздействие ингибиторов АПФ при заболеваниях сердца и почек связано в том числе и с повышением синтеза АТ (1–7) [26].

АТ IV действует через свой рецептор ангиотензина типа 4 (AT4-R) [28]. Рецептор АТ4 помимо АТ IV связывает также и его производное – АТ (3–7).

Эффекты аламандина опосредованы через активацию специфического MrgD рецептора [19, 27], который, также является альтернативным рецептором для АТ (1–7). Экспрессия этого рецептора обнаружена в нервной системе, особенно в ноцицептивных нейронах, мышцах, сердце и семенниках [27].

Ферменты системы РАС

У человека существуют две формы АПФ: соматическая и зародышевая. Обе формы кодируются одним и тем же геном посредством транскрипции с альтернативных промоторов. Соматический АПФ имеет два рядом расположенных активных центра с различными каталитическими свойствами, тогда как зародышевый АПФ, функция которого в значительной степени неизвестна, имеет только один активный сайт [27].

На экспрессию АПФ эндотелиоцитами влияют разнообразные стимулы: стероиды, йодтиронины, уровень внутриклеточного кальция и циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), ингибиторы АПФ и др. [27].

АПФ экспрессируется во многих тканях, включая эндотелий сосудов, сердца, легких, тонкого и толстого кишечника, активированные макрофаги и некоторые области мозга, где физиологические эффекты АПФ являются результатом ткани, а не циркулирующей активности АПФ. Наибольшее количество АПФ обнаружено в легких. В почках не обнаружено присутствие АПФ на эндотелиоцитах. Сниженное содержания АПФ в почечной сосудистой сети защищает почечный кровоток от избыточного образования АТ II и истощения кининов, а также поддерживает высокий почечный кровоток [27].

Выделяют две формы АПФ: фиксированную на мембранах клеток и растворимую (сывороточную). Кровь, семенная жидкость и другие биологические жидкости содержат различное количество растворимого АПФ. Сывороточный АПФ попадает в кровоток после протеолитического отщепления от клеточной поверхности под действием мембраносвязанной шиддазы (фермент, разрезающий внеклеточные участки трансмембранных белков, расположенных рядом с АПФ в клеточной мембране) [27].

Сывороточный альбумин связывает и почти полностью ингибирует активность циркулирующего АПФ в его физиологических концентрациях.

Хорошо известной функцией АПФ является преобразование АТ I в АТ II и деградация вазодилататоров, включая АТ (1–7) и брадикинин. Таким образом, АПФ является важным вазопрессорным ферментом [27].

Поскольку АПФ является относительно неспецифической пептидазой, она способна расщеплять широкий спектр субстратов. Имеются исследования, показывающие участие АПФ в кроветворении, репродукции, развитии почек, функции почек и иммунном ответе [27].

АПФ2 – мембранная экзопептидаза, которая удаляет гидрофобные или основные аминокислоты с С-конца [28] и катализирует превращение АТ I в АТ (1–9) и АТ II в АТ (1–7).

АПФ и АПФ2 имеют схожие биохимические белковые последовательности, но действуют на разные субстраты [27].

АПФ2 экспрессируется во многих тканях. Первоначально этот фермент был выявлен на мембранах пневмоцитов II типа, энтероцитах, эндотелиоцитах, а также гладкомышечных клетках. Позднее экспрессия мРНК АПФ2 была выявлена практически во всех органах и тканях человека. Помимо активации продукции АТ (1–7), АПФ2 участвует в поглощении нейтральных аминокислот эпителиальными клетками кишечника [27].

АПФ2, как и АПФ, также имеет две формы: связанную с клеточной мембраной и растворимую. Вторая форма является продуктом первой, которая расщепляется ферментом шиддазой АПФ2. Повышение активности шиддазы АПФ2 приводит к избыточной потере АПФ2 с поверхности клетки и уменьшению превращения АТ II в АТ (1-7), что вызывает накопление АТ II. Растворимый циркулирующий АПФ2 может служить биомаркером при гипертонии и сердечной недостаточности [29]. Важно, что классические ингибиторы АПФ на активность АПФ2 не влияют [30].

Химаза представляет собой химотрипсиноподобную сериновую протеазу, секретируемую тучными клетками. Химазы млекопитающих подразделяются на две подгруппы (α и β) в зависимости от структуры и субстратной специфичности; химаза человека представляет собой α-химазу. Важным действием химазы является независимое от АПФ превращение AТ I в AТ II, но химаза также разрушает внеклеточный матрикс, активирует трансформирующий фактор роста (TGF-β1) и интерлейкин-β1, образует эндотелины из 31 аминокислоты и участвует в метаболизме липидов. В физиологических условиях роль химазы в кровеносных сосудах неясна. Однако в патологических ситуациях химаза может иметь важное значение [31].

Химаза также может ферментативно расщеплять проматриксную металлопротеиназу и латентный TGF-β1 до их активных форм [32]. Эти два фактора тесно участвуют в ремоделировании сердца, которое происходит после инфаркте миокарда [29].

Заключение. РААС в первую очередь развивалась как эндокринная система, обеспечивающая гомеостаз водно-солевого обмена и контроль тонуса сосудов, которые являются центральными звеньями регуляции артериального давления. Исследования последних лет открыли дополнительные пептиды РАС в тканях, которые модифицируют и настраивают эффекты классической РААС. Тканевые и циркулирующая РАС взаимодействуют со множеством других регуляторных и сигнальных механизмов в различных тканях и системах органов. Таким образом, они участвует в ряде клинических расстройств со сложными патофизиологическими механизмами. Влияния на звенья РАС в настоящее время являются предметом исследований для терапевтического воздействия [27].